Abstract:

随着全球人口寿命的延长和老龄化问题的日益严峻,心血管疾病已经成为老龄化人群的主要死亡原因。心血管疾病大多起源于动脉粥样硬化斑块的形成。除了常见的危险因素,如血脂异常、糖尿病、高血压、吸烟和肥胖外,昼夜节律的紊乱也被视为动脉粥样硬化的一个重要但常被忽视的危险因素。昼夜节律参与调节炎症和代谢等关键生理过程,进而影响动脉硬化和血栓形成的病理过程。在这一过程中,维持昼夜节律稳定的关键基因,即时钟基因,扮演着至关重要的角色。时钟基因在动脉粥样硬化的病理机制中具有重要作用,它们有可能成为预防和治疗动脉粥样硬化的潜在新靶点。本文综述了时钟基因在动脉粥样硬化发生和发展中的作用机制的最新研究进展,这些发现可能为动脉粥样硬化的诊断和治疗提供新的思路。

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转录因子EB(TFEB)属于小眼畸形相关转录因子(MiTF/TFE)家族,是溶酶体功能和自噬的主要调节因子,其通过调节溶酶体内脂质降解、脂肪酸β氧化以及胞内胆固醇流出等途径在调节脂质代谢过程中发挥重要作用。TFEB主要通过介导自噬以及脂质代谢相关因子的表达抑制非酒精性脂肪性肝病和肥胖症的发生,另外通过抑制巨噬细胞和血管平滑肌细胞内脂质蓄积而抑制泡沫细胞的形成延缓动脉粥样硬化的进展,还可通过促进脂噬降低脂质积累及其诱导的胰岛素抵抗与β细胞衰竭进而缓解糖尿病脂质代谢紊乱。总之,TFEB在脂质代谢过程及脂质代谢紊乱相关疾病中发挥关键作用,并可在临床上作为潜在的干预靶点以纠正体内脂质代谢紊乱。

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目的]探讨血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)对白色脂肪细胞铁死亡的影响及其机制。 [方法]通过诱导物刺激的方法使3T3-L1脂肪前体细胞向白色脂肪细胞分化,实验分为对照组、AngⅡ组、AngⅡ+Fer-1(铁死亡抑制剂)组和AngⅡ+PFT-α(p53抑制剂)组。使用AngⅡ处理细胞,利用RT-qPCR和Western blot检测细胞铁死亡因子和脂肪因子表达水平,JC-1试剂盒检测线粒体膜电位(MMP)水平,铁离子试剂盒检测细胞内铁含量,谷胱甘肽(GSH)试剂盒检测GSH含量。加入Fer-1和AngⅡ处理细胞,检测细胞铁死亡水平变化。检测p53和亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1(SAT1)蛋白表达。随后加入PFT-α和AngⅡ共处理细胞,检测p53和SAT1蛋白表达变化,观察抑制p53表达对细胞铁死亡因子和脂肪因子表达水平的影响。 [结果]通过刺激物诱导分化法成功将3T3-L1细胞分化为白色脂肪细胞。AngⅡ诱导白色脂肪细胞发生铁死亡。RT-qPCR结果显示,与对照组相比,AngⅡ组的抗铁死亡因子谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)和铁调节蛋白1(IRP-1)的mRNA表达均下调,促铁死亡因子酯酰辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)的mRNA表达上调。Western blot结果显示,与对照组相比,AngⅡ组的SLC7A11和GPX4的蛋白表达均下调,ACSL4的蛋白表达上调。AngⅡ处理使细胞内铁离子的含量增加,GSH和MMP水平下降。与AngⅡ组相比,AngⅡ+Fer-1组的IRP-1和SLC7A11的mRNA表达均上调。AngⅡ诱导白色脂肪细胞的脂肪因子表达谱改变。Western blot结果显示,与对照组相比,AngⅡ组的促炎脂肪因子瘦素(LEP)、抵抗素(RETN)、白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的蛋白表达均上调,抗炎脂肪因子脂联素(ADPN)和网膜素1(ITLN1)的蛋白表达下调。此外,AngⅡ使p53和SAT1蛋白表达增加。抑制p53表达可改善AngⅡ处理下白色脂肪细胞的铁死亡水平和脂肪因子表达水平。Western blot结果显示,与AngⅡ组相比,AngⅡ+PFT-α组的p53和SAT1蛋白表达下调,SLC7A11和GPX4蛋白表达上调,ACSL4蛋白表达下调；AngⅡ+PFT-α组的ADPN蛋白表达上调,TNF-α、LEP和RETN的蛋白表达均下调。 [结论]AngⅡ通过激活p53/SAT1信号通路诱导白色脂肪细胞铁死亡。

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目的]探讨睡眠剥夺与血管衰老之间的关系及可能存在的机制。 [方法]雄性SD大鼠分为对照组、衰老模型组、睡眠剥夺组及睡眠剥夺+衰老组,每组各6只。改良水平台法剥夺大鼠睡眠时长。衰老相关β半乳糖苷酶(SA-β-Gal)染色检测大鼠血管衰老状况。实时荧光定量PCR(RT-qPCR)、Western blot及免疫组织化学法测定各组大鼠血管组织中肿瘤抑制蛋白p53、沉默信息调节因子1(SIRT1)及生物钟因子隐花色素1(CRY1)的表达水平。 [结果]与对照组相比,衰老模型组大鼠血管组织中SA-β-Gal染色加深,p53水平升高,SIRT1水平降低。与对照组相比,睡眠剥夺组、睡眠剥夺+衰老组大鼠血管组织存在与衰老模型组相似的改变,包括SA-β-Gal染色加深,p53水平升高,SIRT1水平降低。此外,相较于对照组,睡眠剥夺组大鼠血管组织中CRY1水平降低,睡眠剥夺+衰老组大鼠血管组织中仅CRY1 mRNA水平降低。与衰老模型组相比,睡眠剥夺+衰老组大鼠血管组织中的SA-β-Gal染色加深,p53水平升高,SIRT1水平降低,CRY1 mRNA水平降低。 [结论]睡眠剥夺可促进血管衰老相关因子表达,其机制可能与抑制血管组织中CRY1的表达有关。

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目的]探讨载脂蛋白AⅠ(ApoAⅠ)和载脂蛋白AⅠ结合蛋白(AIBP)对THP-1源性巨噬细胞焦亡的影响。 [方法]乳酸脱氢酶(LDH)检测试剂盒评估细胞膜完整性,Hoechst33342/PI染色观察细胞膜通透性,ELISA检测白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素18(IL-18)等炎症因子水平,Western blot检测细胞焦亡相关蛋白核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3(NLRP3)、焦孔素D(GSDMD)、cleaved Caspase-1、IL-1β及IL-18的表达。 [结果]氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)呈剂量依赖性上调NLRP3、GSDMD-N、cleaved Caspase-1、IL-1β和IL-18的表达,促进IL-1β、IL-18和LDH释放(均P＜0.01),表明ox-LDL以剂量依赖的方式诱导THP-1源性巨噬细胞发生焦亡。ApoAⅠ和AIBP共同处理巨噬细胞能显著下调NLRP3、GSDMD-N、cleaved Caspase-1、IL-1β和IL-18的表达,减少IL-1β、IL-18和LDH释放,抑制ox-LDL诱导的细胞焦亡(P＜0.05或P＜0.01)。转染ATP结合盒转运体A1(ABCA1)siRNA后,ApoAⅠ和AIBP共同处理对细胞焦亡相关蛋白表达和炎症因子分泌无显著影响(P＞0.05)。ApoAⅠ和AIBP共同处理巨噬细胞能显著降低细胞膜上嘌呤能2X7受体(P2X7R)的表达,抑制P2X7R介导的蛋白激酶R(PKR)磷酸化及NLRP3炎性小体组装(P＜0.05或P＜0.01)。转染P2X7R siRNA后,ApoAⅠ和AIBP共同处理对细胞焦亡相关蛋白的表达和炎症因子分泌无显著影响(P＞0.05)。 [结论]ApoAⅠ和AIBP通过ABCA1降低细胞膜上P2X7R的表达,抑制P2X7R/PKR/NLRP3介导的巨噬细胞焦亡。

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目的]探讨分次逐级经皮腔内球囊肺动脉瓣成形术(BPA)治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者的临床效果,并分析围手术期的安全性。 [方法]入选2018年8月—2024年2月于郑州大学附属洛阳中心医院行BPA治疗的30例CTEPH患者,选择药物治疗的30例CTEPH患者设为对照,收集患者的性别、年龄、体质指数、伴发疾病、血浆氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平、肺动脉高压靶向药应用情况、6分钟步行试验距离(6-MWD)、WHO心功能分级资料及心脏超声肺动脉压相关数据。手术组行右心导管检查获得肺血管血流动力学相关参数。比较BPA术前、末次BPA术后和6个月随访时WHO心功能分级、6-MWD、NT-proBNP、肺血管血流动力学相关参数及心脏超声肺动脉压相关数据的变化以及在两组之间的差异。记录手术相关并发症(肺动脉损伤、造影剂肾病及再灌注肺水肿)的发生及处理结果。 [结果]与BPA术前相比,末次BPA术后心排出量(CO)、心脏指数(CI)和混合静脉血氧饱和度(SvO₂)升高,平均肺动脉压(mPAP)和肺血管阻力(PVR)降低(均P＜0.05),6-MWD、NT-proBNP、右心室直径、右心房上下径、右心房左右径、左心室舒张末内径及三尖瓣反流速度均得到改善(均P＜0.05)。与对照组相比,手术组6-MWD升高,NT-proBNP水平降低,右心室直径、右心房上下径及右心房左右径减小,左心室舒张末内径增大,三尖瓣反流速度降低,WHO心功能分级亦显著改善(均P＜0.05)。在30例BPA患者中,2例患者术中出现咯血,1例患者术后发生再灌注肺水肿,1例患者发生造影剂肾病,经治疗后均好转出院。 [结论]分次逐级BPA在治疗CTEPH患者中具有良好的临床疗效及安全性,是一种治疗CTEPH的有效技术,值得在临床中推广。

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目的]探讨血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)和巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)水平与冠心病患者冠状动脉病变严重程度之间的关系。 [方法]对来自新疆维吾尔自治区人民医院2023年11月—2024年5月期间收治的冠心病患者(139例)及同期接受冠状动脉造影的对照者(69例)采取横断面研究。收集临床资料及冠状动脉造影结果,采用Gensini评分定量评估冠状动脉狭窄程度。根据Gensini评分将得分＞0分的患者按照三分位数分为:轻度狭窄组(1~18分,54例)、中度狭窄组(19~36分,54例)和重度狭窄组(＞36分,54例)。血清中PCSK9和MIF水平均采用ELISA试剂盒检测。 [结果]与对照组相比,冠心病组患者血清PCSK9和MIF水平显著升高(P＜0.05)。多因素Logistic回归分析显示高水平血清PCSK9和MIF均为冠心病的独立危险因素；Spearman相关性分析表明,血清PCSK9和MIF水平与Gensini评分呈正相关关系(r_s分别为0.619 6、0.411 4,均P＜0.001)；进一步亚组分析显示,高水平PCSK9患者的血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平显著升高,高水平MIF患者具有更高的全身炎症反应指数(SIRI)和系统性免疫炎症指数(SII)(均P＜0.05)。 [结论]血清PCSK9和MIF水平与冠状动脉狭窄程度均呈正相关,高水平血清PCSK9和MIF水平是冠心病的独立危险因素。

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目的]评估应激性高血糖比值(SHR)对急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者院内死亡及机械性并发症的预测价值。 [方法]本研究是一项回顾性研究,收集2019年6月—2023年7月期间在遂宁市中心医院诊断为急性STEMI患者995例。基线资料比较采用t检验或Mann-Whitney U检验及χ²检验；采用Logistic回归分析探讨SHR与急性STEMI患者院内死亡和机械性并发症风险的关系；采用基于Logistic回归模型的限制性立方条样分析探讨SHR与院内死亡和机械性并发症风险是否存在非线性关系；采用ROC曲线评估SHR的诊断效能；亚组分析评估SHR在各个亚组中的预测效能。 [结果]高SHR患者心血管死亡率显著升高(P＝0.007)。高SHR是急性STEMI患者院内全因死亡(模型1:OR＝3.085,95%CI:1.719～5.538,P＜0.001；模型2:OR＝2.738,95%CI:1.4439～5.132,P＝0.002)、心血管死亡(模型1:OR＝3.406,95%CI:1.869～6.228,P＜0.001；模型2:OR＝3.053,95%CI:1.595～5.817,P＜0.001)、室壁瘤形成(模型1:OR＝3.203,95%CI:1.665～6.069,P＜0.001；模型2:OR＝3.93,95%CI:1.785～8.663,P＜0.001)、心脏破裂(模型1:OR＝2.461,95%CI:1.389～4.312,P＝0.002；模型2:OR＝2.302,95%CI:1.214～4.274,P＝0.009)及复合终点(模型1:OR＝3.719,95%CI:2.226～6.332,P＜0.001；模型2:OR＝2.919,95%CI:1.576～5.405,P＜0.001)的独立危险因素。SHR水平与院内全因死亡(非线性P＝0.250)、心血管死亡(非线性P＝0.129)、室壁瘤形成(非线性P＝0.588)、心脏破裂(非线性P＝0.787)及复合终点(非线性P＝0.399)的发生风险呈正相关线性关系；SHR对院内全因死亡(AUC＝0.694)、心血管死亡(AUC＝0.697)、室壁瘤形成(AUC＝0.706)、心脏破裂(AUC＝0.667)及复合终点(AUC＝0.730)的诊断效能较好,且SHR在各亚组中的预测效能稳定。 [结论]高SHR是急性STEMI患者出现院内死亡及心脏机械性并发症的独立危险因素,SHR对急性STEMI患者的预后具有重要的预测价值。

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目的]探讨血清微小RNA145(miR-145)和miR-146a对急性冠脉综合征(ACS)患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后冠状动脉慢血流/无复流(CSF/NRF)的预测价值。 [方法]选取2020年1月—2024年1月武汉市蔡甸区人民医院收治的ACS患者323例,根据PCI术后是否发生CSF/NRF分为正常血流组(n＝262)和CSF/NRF组(n＝61),采用RT-qPCR检测血清miR-145和miR-146a相对表达量,收集分析一般临床资料,Logistic回归分析患者发生CSF/NRF的影响因素,受试者工作特征(ROC)曲线分析血清miR-145、miR-146a对患者发生CSF/NRF的预测价值。 [结果]与正常血流组相比,CSF/NRF组血清miR-145相对表达量显著降低,C反应蛋白(CRP)和脑钠肽(BNP)水平及miR-146a相对表达量显著升高(均P＜0.05)；血清miR-146a、CRP和BNP水平升高为患者发生CSF/NRF的危险因素(P＜0.05),血清miR-145水平升高为患者发生CSF/NRF的拮抗因素(P＜0.05)；血清miR-145和miR-146a水平以及二者联合预测患者术后发生CSF/NRF的曲线下面积(AUC)分别为0.853、0.811和0.920,联合预测显著优于miR-145(Z＝2.919,P＝0.004)、miR-146a(Z＝3.341,P＝0.001)水平单独预测。 [结论]ACS患者血清miR-145和miR-146a对PCI术后CSF/NRF发生具有一定辅助预测价值。

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动脉粥样硬化性心血管疾病的发生发展与血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平的异常升高密切相关。低密度脂蛋白受体(LDLR)通过介导LDLC的内吞清除,在维持胆固醇稳态中发挥核心作用,而细胞膜表面LDLR丰度与LDLR的表达水平和再循环密切相关。近年的研究发现,RING-E3泛素连接酶可通过双重机制调控LDLR水平:一方面直接泛素化修饰LDLR,促进其经内体-溶酶体途径降解；另一方面通过激活肝X受体(LXR)通路或抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)核转位,减少LDLR的合成。这两种机制共同导致细胞膜LDLR丰度降低,削弱胆固醇代谢平衡并加剧LDLC蓄积。因此,靶向抑制RING-E3泛素连接酶活性可能成为调控LDLR表达、降低血浆LDLC水平及防治心血管疾病的新策略。该文综述了RING-E3泛素连接酶调控LDLR的作用机制及其相关研究进展。

Abstract:

心血管疾病是全球范围内严重的健康负担之一,动脉粥样硬化是其重要的病理基础。近年来,环境污染物对人类健康的影响逐渐受到关注。一些新的流行病学研究调查和实验表明,持久性有机污染物可促进动脉粥样硬化的发生发展,是心血管疾病的独立危险因素。持久性有机污染物影响动脉粥样硬化的主要作用机制与氧化应激、细胞表型转化、血脂紊乱、基因改变等有关。该文就多氯联苯、全氟及多氟烷基化学物等典型持久性有机污染物对动脉粥样硬化的最新流行病学研究调查和实验进行综合阐述,以期为今后的相关研究提供参考。

Abstract:

血管内皮损伤标志物是评估血管内皮功能的重要指标,可为心血管疾病(CVD)的诊断和治疗提供依据。目前,经典的血管内皮损伤标志物,如C反应蛋白、细胞间黏附分子等,在CVD中的作用机制和临床意义已得到广泛研究,但其敏感性和特异性有限,难以全面反映CVD的发生发展过程。随着液体活检技术和新的分子生物学检测技术的发展,新型血管内皮损伤标志物成为研究热点。本文系统综述了血管内皮损伤标志物,并重点探讨新型标志物在CVD中的研究进展与应用价值。